Năm 1871, Otto von Bismark được chỉ định làm Thủ tướng (Chancellor) Đế quốc Đức, nhưng vẫn nắm quyền điều hành ở Phổ (bao gồm các bộ văn phòng thủ tướng và bộ ngoại giao). Ông cũng được thăng hàm trung tướng và ban thưởng một lãnh địa nữa, Friedrichsruh, gần Hamburg. Lãnh địa này còn lớn hơn Varzin và biến Bismarck thành một địa chủ rất giàu có. Vì cùng lúc nắm giữ hai chức vụ cực kỳ quan trọng, Bismarck nắm quyền kiểm soát rộng lớn với cả chính sách đối nội lẫn đối ngoại. Có một giai đoạn ngắn chức vụ thủ tướng Phổ được trao cho Albrecht von Roon vào năm 1873. Nhưng vào cuối năm đó, Roon từ chức vì lý do sức khỏe và Otto von Bismarck lại đảm nhận cả hai cương vị.

Trong những năm tiếp theo, một trong những mục tiêu chính trị chủ yếu của Bismarck là làm giảm ảnh hưởng của giáo hội Công giáo Roma tại Đế chế Đức. Trong khi Phổ (trừ vùng Rheinland) và phần lớn các bang Bắc Đức theo đạo Tin Lành thì ở các bang Nam Đức, đặc biệt là Bayern, tỷ lệ người theo Công giáo rất lớn. Tổng cộng, một phần ba dân số theo đạo Công giáo. Bismarck tin rằng Giáo hội Công giáo Rôma có quá nhiều quyền lực chính trị. Ông e ngại sự trỗi dậy của Đảng Trung tâm (thành lập năm 1870) cũng như những hiềm khích có thể gây ra bất đồng giữa những người Công giáo và những người Tin Lành. Để ngăn chặn điều đó, Bismarck đã cố gắng, dù không thành công, thuyết phục các chính phủ khác ở châu Âu cùng sắp xếptô trước các cuộc bầu Giáo hoàng. Theo đó, các chính phủ ở châu Âu sẽ thống nhất đưa ra những ứng cử viên không có năng lực cho cương vị giáo hoàng rồi sau đó, chỉ đạo những hồng y của nước họ bỏ phiếu cho phù hợp với tình hình.[22]

Dần dần, Otto von Bismarck đi tới vận động cả một chiến dịch chống Công giáo Roma được biết đến dưới tên gọi Kulturkampf. Năm 1871, Phòng Công giáo Roma của Bộ văn hóa Phổ bị bãi bỏ. Năm 1872, những người theo dòng Tên bị trục xuất khỏi nước Đức. Bismarck còn ủng hộ những người Tin Lành và những người chống Công giáo. Năm 1873, những điều luật chống Công giáo khắt khe hơn được thông qua cho phép chính quyền giám sát hoạt động giáo dục của các trường dòng và giảm bớt quyền lực của giáo hội. Năm 1875, chính quyền đòi hỏi các nghi lễ dân sự đối với những đám cưới, vốn trước đó chỉ cần tổ chức tại nhà thờ. Tuy nhiên, những cố gắng đó chỉ càng củng cố thêm cho sự đoàn kết của Đảng Trung tâm, và Bismarck quyết định chấm dứt Kulturkampf vào năm 1878. Cũng trong năm đó, Giáo hoàng Piô IX, có xu hướng chống đối Bismarck, qua đời. Người kế nhiệm của ông, Giáo hoàng Lêô XIII tỏ ra thực tế hơn và dần dần cải thiện quan hệ với Bismarck.[23][24]

Chiến dịch Kulturkampf tuy thất bại trong mục tiêu chính, đã giúp Bismarck có thêm sự ủng hộ từ chính đảng lâu đời ở Đức, Đảng quốc gia tự do. Đảng này trở thành đồng minh chính của Bismarck ở nghị viện. Năm 1873, nước Đức và phần lớn châu Âu bước vào một cuộc đại suy thoái kinh tế bắt đầu với sự sụp đổ của thị trường chứng khoán Viên. Lần đầu tiên kinh tế Đức suy thoái kể từ sau giai đoạn công nghiệp hóa hàng loạt vào những năm 1850 sau cuộc cách mạng năm 1848. Để hỗ trợ những ngành công nghiệp đang xuống dốc, thủ tướng hủy bỏ chính sách thương mại tự do và áp đặt thuế bảo hộ. Điều này khiến những đảng viên quốc gia tự do, vốn ủng hộ chính sách tự do thương mại, nổi giận. Kulturkampf và những ảnh hưởng của nó còn khiến dư luận quay sang chống lại đảng ủng hộ chiến dịch đó. Bismarck tận dụng cơ hội này để tự tách ra khỏi những người quốc gia tự do. Điều này dẫn đến sự ủng hộ dành cho đảng này sụt giảm nhanh chóng và tới năm 1879, quan hệ giữa họ và Bismarck chấm dứt. Ông lại quay sang tìm kiếm sự ủng hộ từ những thành phần bảo thủ, bao gồm Đảng Trung tâm.

Để ngăn chặn những vấn đề phát sinh do nhiều chủng tộc khác nhau sống trong cùng một đất nước, chính phủ của Bismarck cố gắng đồng hóa những sắc dân thiểu số, chủ yếu ở các vùng biên giới của Đế quốc Đức, như người Đan Mạch ở miền Bắc, người Pháp ở vùng Alsace-Lorraine và người Ba Lan ở Đông Đức.

Chính sách của ông nhắm tới người Ba Lan ở Phổ thường gây bất lợi cho họ, mang tính phân biệt đối xử rõ rệt.[25] Điều này đã gây thêm thù hận giữa người Đức và người Ba Lan. Những chính sách đó thường có động cơ từ quan điểm của Bismarck rằng sự tồn tại của Ba Lan là mối đe dọa cho nước Đức. Chính Bismarck đã viết về những người Ba Lan rằng "người ta phải bắn những con sói ngay khi có thể".[26]

Bismarck còn đặc biệt lo lắng về sự trỗi dậy của những người xã hội chủ nghĩa, được tập hợp bởi Đảng dân chủ xã hội Đức. Ngay từ ngày 20 tháng 3 năm 1852, tại viện thứ hai của Nghị viện Vương quốc Phổ, Bismarck đã công bố một bài diễn văn. Bài diễn văn này đã cho thấy tầng lớp địa chủ quý tộc Phổ có thái độ căm ghét các thành phố lớn - nơi phong trào cách mạng thường xảy ra. Ông cho rằng, "nhân dân Phổ chân chính" sẽ "biết cách bắt chúng phải phục tùng và sẽ quét sạch chúng khỏi mặt đất" khi nào mà cuộc đấu tranh chống chính quyền của nhân dân các thành phố lớn bùng nổ.[27] Năm 1878, ông vận động thông qua những điều luật chống những người xã hội chủ nghĩa. Các tổ chức, những hội nghị và thậm chí cả văn học xã hội chủ nghĩa bị cấm. Những nhà lãnh đạo xã hội chủ nghĩa bị bắt và bị xử ở tòa án cảnh sát. Nhưng bất chấp những cố gắng đó của Bismarck, phong trào xã hội chủ nghĩa vẫn trụ vững và ngày càng giành được nhiều sự ủng hộ cũng như thêm ghế ở nghị viện. Những người xã hội chủ nghĩa có ghế ở nghị viện với tư cách là những ứng cử viên độc lập, không thuộc bất kỳ đảng chính trị nào, và hiến pháp Đức cho phép điều này.

Thủ tướng Otto von Bismarck bèn quay sang cố gắng làm giảm sự hấp dẫn của chủ nghĩa xã hội với công chúng bằng cách dụ dỗ giai cấp công nhân. Ông tiến hành nhiều cuộc cải cách xã hội, có thể được xem là những điều luật lao động đầu tiên trên thế giới và làm mẫu cho các quốc gia khác.[28] Luật bảo hiểm y tế thông qua năm 1883 quy định người chủ phải trả một phần ba, còn người làm công trả hai phần ba khoản tiền bảo hiểm. Luật bảo hiểm tai nạn thông qua năm 1884,[29] luật bảo hiểm hưu trí và tàn tật thông qua năm 1889. Những điều luật khác hạn chế việc sử dụng lao động phụ nữ và trẻ em. Nhưng ngay cả những cố gắng này của Bismarck cũng không mấy thành công. Giai cấp công nhân vẫn không ưa chính quyền bảo thủ của ông.